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新仿药先容--达比加群酯胶囊
一、新仿药概况
药品名称：达比加群酯胶囊
原研单元：勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）
上市时间：2008.03(EMA), 2010.10(FDA),2011.1(PMDA),2013.3(CFDA)。
制剂规格：胶囊 75mg、110mg、150mg
临床优势：达比加群酯是直接凝血酶抑制剂的代表药物，继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药，具有里程碑意义。
顺应症：2013年2月，达比加群酯获得中国食物药品监视治理局揭晓的入口药品注册允许证，被批准用于成人非瓣膜性心房哆嗦患者的卒中和全shen性栓塞预防，并正式在中国大陆地域上市。2017年2月，达比加群酯被纳入中国国家医保目录，用于华法林抗凝控制不佳或者横跨血风险的患者。2017年10月，达比加群酯获得中国食物药品监视治理局批准，用于治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及预防相关殒命；预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及相关殒命。
市chang销量：2021年达比加群酯胶囊（商品名：泰毕全）全球销售额为13.18亿欧元。达比加群酯在海内市chang也泛起快速上升趋势，2021年在中国公立医疗机构和中国都市实体药店终端销售额合计凌驾12亿元。
产物难题：亚硝胺杂质超标
事务配景：
2023年3月，Accord公司75 mg和150 mg的达比加群酯胶囊因药物相关亚硝胺杂质N-亚硝胺-达比加群酯(N-Nitroso-dabigatran, NDAB)超标，引发在美国天下规模内召回。
2024年6月，仿制药巨头Teva公司的达比加群酯胶囊因亚硝胺杂诘责题，上市申请被撤回。
二、新仿药难点及研发特点先容
凭证CPCA评估逐日摄入量限值，N-亚硝基-达比加群酯属于CPCA分类3类，限度为400 ng/day（如下图1），限度较低，较难控制。
图1 N-亚硝基-达比加群酯CPCA分类
由于达比加群酯存在烷氧羰基、亚氨基、酯基等官能团，使得gai化合物在酸、碱、氧化、高温等条件易降解，稳固性较差。我们最初在合成N-亚硝基-达比加群酯也遇到副产物较多的问题。通过进一步优化反映条件，我司合成磷七纯度的N-亚硝基-达比加群酯(N-Nitroso Dabigatran Etexilate)。gai样品液质测试效果如下图2，N-亚硝基-达比加群酯测得m/z1315.07, 680.02, 657.99, 627.98, 364.93等信号。起源判断N-亚硝基-达比加群酯发生了源内裂解。凭证N-亚硝基-达比加群酯分子量，我们对以上主要信号举行了剖析。m/z 1315.07可归属为[2M+H]+, m/z 680.02 可归属为[M+Na]+, 657.99可归属为[M+H]+。m/z 627.98wangwang会被误以为达比加群酯，现实上，gai离子应归属为[M+H-NO]·+。偶电子离子wangwang很难裂解成自由基离子和中性自由基碎片。之以是能够形成这样一个自由基离子，由于失去的NO为较稳固的自由基分子，且天生的自由基离子中单电子被芳环所稳固。在我们测试的其它亚硝胺化合物的质谱中，也发现类似的断裂方式形成[M+H-NO]·+自由基离子。m/z 364.93可归属为gai自由基离子断裂后的重排离子。准确剖析主要碎片，可以更好的明确分子在质谱条件下裂解为响应离子的历程，也为定量模式中离子对选择提供了主要依据。我们明确gai化合物结构无误，并通过核磁数据举行了确认。随后我们通过zeng加碰撞能对N-亚硝基-达比加群酯的碎片离子举行了逐级剖析。通过对碎片离子剖析，我们选择合适的离子对对药物中的亚硝胺杂质举行监测，为客户解决了达比加群酯胶囊药物申报历程中亚硝胺杂质定量问题。
图2 N-亚硝基-达比加群酯的液质图(ESI+)
凯瑞德医药作为海内较早举行药物制剂研发手艺输出以及ICH国家药品上市服务的公司，自2008年建设至今，一直承袭“客户至上”的理念，现已生长成为具有百人研发团队，同时配备占地超5000平研究实验中央的大型CRO公司，为了快速高效的完成客户交付的使命，配备多种基础和前沿研发装备，打造“新的注册手艺及研究平台”，可保证在举行海内药品申报的同时切合国际规范要求，实验室系统执行OMCL尺度，可接受外洋官方核查。手艺开发模式包罗从产物立项、处方设计、处方优化、中试放大、临床研究/BE等服务内容。