—— 企业新闻 ——
一、新仿药概况
药品名称:伏诺拉生片
顺应症:反流性食管炎。“重磅炸弹级”药物,K+竞争性酸阻滞剂(P-CAB)
原研单元:日本武田制药(Takeda),2019年入口
市chang远景:2015年2月日本上市开shi,陆续在包罗中国美国这样的大的市chang上市;近年来一连多年入选全球销售额TOP200小分子药物排行榜。
医保qing况:2020年底,gai产物通过谈判乐成进入国家医保乙类目录。
产物研发进度:中试阶段,解决了全球公认的难题
产物难题:亚硝胺杂质超标
事务配景:
2022年8月,Phathom公司宣布发现在商业批ci中存在微量的亚硝胺杂质N-亚硝基-伏诺拉生(N-nitroso-vonoprazan,NVP)。2023年1月,Phathom公司说明gai公司正在与FDA相助,以获得拟议的可接受逐日摄入量限值、检测要领和质控批准。FDA将NVP的可接受逐日摄入量限制订为96 ng/天,但FDA要求提供特另外稳固性数据,以证实在产物的拟议保质期内其NVP水平shi终低于gai限值。因亚硝胺杂诘责题,FDA暂缓批准伏诺拉生上市。2023年5月23日,Phathom微改制剂配方,以减缓亚硝杂质的zeng长,重新提交了伏诺拉生的NDA。2023年11月,Phathom公司宣布FDA批准VOQUEZNA?伏诺拉生片剂用于治疗糜烂性食管炎缓和解成人糜烂性食管炎相关胃灼热。
遗留问题
总结伏诺拉生在美国上市申请遇到的亚硝胺杂诘责题,有几点值得注重。伏诺拉生亚硝胺杂质现在仍未纳入FDA和EMA的药物相关亚硝胺杂质列表。需要指出的是通过伏诺拉生剖析结构以Carcinogenic Potency Categorisation Approach(CPCA)评估逐日摄入量限值,伏诺拉生应属于CPCA分类1类,对应AI值FDA为26.5ng/天,EMA为18ng/天。FDA现在给出的96ng/天不确定是否为暂时限度。Phathom公司通告还批注FDA会要求亚硝胺在制剂中的恒久数据。Phathom公司通过小改制剂配方后才知足FDA的特另外稳固性数据要求,并将亚硝胺杂质控制在极低水平。
二、医药新仿药难点及研发特点先容
1、伏诺拉生亚硝胺杂质特征测绘
为解决申报历程中伏诺拉生制剂中的亚硝胺杂诘责题。我公司通过伏诺拉生质料药亚硝化反映合成磷七纯度的N-亚硝基-伏诺拉生(N-nitroso-vonoprazan,NVP)。其核磁氢谱如下图1。
图1:N-亚硝基-伏诺拉生的核磁氢谱(CDCl3)
我们发现伏诺拉生的甲基氢(δ: 3.02, 3.77)、亚甲基氢(δ: 4.65, 5.22)和吡咯环上一个氢(6.23,6.14)受到周围N-亚硝基的影响,均显着分为两组,积分比约为2.6:1。不仅云云,亚硝胺化合物在液相也可能泛起双峰的征象。这种征象可诠释为亚硝胺化合物存在类似于烯烃的顺反异构征象,如下图2。这给剖析定性和定量方面的事情带来了挑战。医药积累了富厚的亚硝胺杂质研究履历,能很好的为客户解决药物申报历程中亚硝胺杂质研究的相关问题。
图2:N-亚硝基-伏诺拉生涯在的顺反异构征象
2. 中试批ci和其它市售批ci较量
可以看出 亚硝胺杂质可以降低到检出限以下
凯瑞德医药作为海内较早举行药物制剂研发手艺输出以及ICH国家药品上市服务的公司,自2008年建设至今,一直承袭“客户至上”的理念,现已生长成为具有百人研发团队,同时配备占地超5000平研究实验中央的大型CRO公司,为了快速高效的完成客户交付的使命,配备多种基础和前沿研发装备,打造“新的注册手艺及研究平台”,可保证在举行海内药品申报的同时切合国际规范要求,实验室系统执行OMCL尺度,可接受外洋官方核查。手艺开发模式包罗从产物立项、处方设计、处方优化、中试放大、临床研究/BE等服务内容。