起shi物料的选择是质料药开发的条件条件，亦是质料药申报注册详细工艺形貌的起点。

1987年美国FDA宣布了全球第一个涉及起shi物料问题的指导原则，随后欧盟等药品羁系机构陆续宣布了包罗起shi物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式宣布，并于2017年以问答的形式举行了增补说明，进一步规范了起shi物料的选择和质控原则。本文就起shi物料选择相关的指导原则和文献举行汇总秠uan，以期对各人起shi物料的选择有所资助。

ICH Q7将质料药的起shi物料界说为一种质料、中央体或质料药，或者以主要结构单元的形式被团结进质料药结构中。质料药的起shi物料可能是在市chang上有售，能够凭证条约或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。质料药的起shi物料通常有特定的化学特征和结构。

1. 为什么举行起shi物料的选择？

起shi物料的选择在质料药注册手艺要求中一直有着举足轻重的职位，各药审监视机构纷纷出台相关的手艺要求文件，现将主要的手艺要求文件举行简朴的枚举。

• 2012年5月1日批准实验的ICH Q11 （质料药的开发与生产）明确了怎样选择起shi物料和申报时应提交的信息。

• 2015年2月3日EMA宣布了《质料药化学指南（草案）》包罗了起shi物料应gai提交哪些信息。欧洲药品治理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日宣布《化学质料药生产起shi物料的选择和论证要求的思索》的陈诉以澄清EMA对起shi物料选择的看法，并于2015年2月3日宣布了《质料药化学指南（草案）》，其包罗了起shi物料应gai提交哪些信息。

• 2016年2月FDA宣布的行业指南中明确要求an照ICH Q11指导原则选择起shi物料并剖析理由。

• WHO的APIMF指南中包罗起shi物料的选择和控制应提交的资料。

• 海内CDE宣布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起shi物料选择确定的合理性依据,明确划定起shi质料的选择应切合ICHQ11及欧盟的相关手艺要求。

欧洲药典委yuan会（EDQM）在2011年度CEP证书首ci申请评估发现的十大缺陷问题中起shi物料选择不合理排在第二位。其形貌为推荐的起shi物料不被接受。申请中申请者越来越建议接纳较短的合成蹊径，接纳重大的产物作为起shi物料，而审核人yuan以为重大的物料为中央体非起shi物料。一旦合成蹊径过短接纳重大的物料作为起shi物料，可能会导致审评人yuan提出异议并要求重新确定合成蹊径向前延伸的起shi物料。

 2. 海内外对起shi物料选择的基本要求

通过对美国、欧盟、ICH和CDE关于化学合成质料药起shi物料选择的基本原则和依据举行综述和秠uan，并团结海内化学质料药研发的现状，提出起shi物料选择的依据以供各人参考。 

FDA对起shi物料选择的主要原则为：

• 1）.起shi物料是质料药结构的主要组成部门；

• 2）. 起shi物料可以从商业渠道获得，若是拟用作起shi物料的化学物质已经在其他非药品领域作为商品销售并普遍应用，则无需论证，否则需要论证选择其作为起shi物料的合理性；

• 3）. 起shi物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性子，以及杂质谱有详细的说明；

• 4）. 起shi物料与质料药之间有多个合成步骤；

• 5）. 起shi物料的结构不能过于重大，接纳通用手艺应能区分拟用作起shi物料的化学物质与其潜在的异构体和类似物。

EDQM明确提出确定起shi物料的依据为：

• 1）. 起shi物料不应gai和最后的活性物质的结构在相对巨细和重大性方面很靠近，可是取决于最终活性物质的步骤数；

• 2）. 多重合成步骤应gai将起shi物料和最终的活性物质脱离，一个合成步骤是合成中共价jian断裂或形成的阶段，一个只含有1-2步的合成工艺一ban以为最终活性物质质量的控制是不周全的，只有少少数的较短相助蹊径是可襶uan唤邮艿暮帽燃蚱拥姆肿踊蛲萍龅钠餾hi物料就是CEP证书规范的工具；

• 3）. 工艺的周全形貌应gai包罗涉及清静（杂质）和或疗效具有关jian作用的所有合成，例如基因毒物质使用或者形成的步骤，对活性物质整体立体化学有影响的步骤或者生物催化剂转化的步骤。商业可得是确定起shi物料的一个不充实的论证理由，除非提供上面形貌的特殊理由，否则起shi物料由客户合成生产和那些商业可以采购的起shi物料是不被接受的；

• 4）. 供应商应提供起shi物料本shen的制造信息，包罗流程图其涵盖足够的合成步骤和关于合成中使用的溶剂、试剂盒催化剂的信息，而且提供愿意接受检查的声明并接纳响应的控制战略来确保起shi物料制造工艺的耐受性和稳固性。

ICH在协调美日欧三方对起shi物料选择基本原则的基础上基于科学和风险评估于2012年宣布ICH Q11指导原则，制订了化学合成质料药起shi物料选择的基本原则，并明确说明选择起shi物料应思量下述所有原则，而非仅严酷遵照单个原则：

• 1）. 改变制造工艺开shi时的物料属性或操作条件对质料药质量的潜在影响较少；

• 2）. 企业是否对质料药及质料药制造工艺的控制做了充实思量，包罗是否对杂质有适当的控制；

• 3）. 起shi物料应当具有明确的化学特征及结构，不能被疏散的中央体通常不被看成合适的起shi物料；

• 4）. 是质料药结构的主要结构片断，此处的结构片断用于区分起shi物料与试剂、溶剂及其他质料，用来制备盐、酯或其他简朴衍生物的常用化学品是试剂，不能作为起shi物料。

2005年CDE颁布的《化学药物质料制备和结构确证研究指导原则》中划定起shi物料为：质量稳固可控，应有泉源、尺度和供应商的磨练陈诉，须要时应凭证制备工艺制订内控尺度。2015年CDE培训中提到起shi物料选择的基本原则为：

• 1）.应是质料药的主要结构组成片断，反映试剂与溶剂不属于起shi物料；

• 2）.质料药生产厂应对起shi物料的杂质（包罗残留溶剂与重金属等毒性杂质）周全而准确的相识，在此基础上接纳适当的剖析要领举行控制，并凭证各杂质对后续反映及终产物质量的影响制订合理的限度要求；

• 3）. 起shi物料应有稳固的、能知足质料药大规模生产的商业化泉源；

• 4）.起shi物料供应商应有完善的生产与质量控制系统，并与质料药生产厂家有优异的相同与协作关系，保证能shi终an照统一的要求生产切合要求的起shi物料。

3.  怎样对起shi物料举行选择？

团结海内外起shi物料选择的相关原则和海内相关的审评要求制订以下起shi物料的选摘要求：

• 1）. 对质料药质量属性影响较小。质料药合成步骤的是非与风险之间的关系，需要思量质料药的物理性子以及杂质的形成、转化和消除。起shi物料与质料药之间必须有多个合成步骤，中央体未举行疏散纯化的反映不算做合成步骤。合成步骤必须涉及到共价jian的形成或断裂，简朴的成酯、皂化反映、成盐、重结晶、拆分或者精制不作为合成步骤，质料药的合成必须有两个以上的合成步骤。若是所制订的起shi物料是一种质料药或者其已经作为质料药被批准应用于上市允许的制剂中，则对其合成步骤数不做要求。

• 2）. 是否有富足的手段对其质量举行控制。包罗是否能够建设一套控制起shi物料杂质（包罗残留溶剂、基因毒、试剂、催化剂、重金属等）的剖析要领。起shi物料及其杂质不应gai成为质料药杂质的主要泉源，剖析要领应gai能够追踪在后续工艺步骤中这些杂謘hi捌溲苌锏娜ハ蚣叭コ。从质量控制的角度思量，起shi物料的化学结构应当容易与其异构体或者类似物相区别。结构重大的化合物（如含有多个手型中央的化合物），一ban需要通过重大的合成工艺制订，其zeng加了质料药的质量风险，故制订的起shi物料的化学结构中能够形成异构体或类似物的结构和官能团不易过多，以利于对其举行质量控制。

• 3）. 若是质料药生产工艺有多个支链，则每个支链追溯至其使用起shi物料都适用ICH Q7的GMP条款。在GMP条件下实验生产步骤和适当的控制战略一起为质料药质量提供保证。

• 4）. 起shi物料应gai具有明确的化学特征和化学结构。没有疏散出的中央体一ban不能思量作为起shi物料。起shi物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性子，以及杂质谱应有详细的说明。

• 5）. 起shi物料应gai是质料药的“主要结构片断”。“主要结构片断”是指对质料药最终分子结构有孝顺的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的，常被申报人错误地诠释为质料药结构相近。

• 6）. 起shi物料供应商应有完善的生产与质量控制系统，能够保证放大工艺稳固并知足临床实验对质料药的需求。

在叙述起shi物料的选择时，要接纳适当的科学原理举行叙述，思量整个合成要领和控制战略，团结上述所有种种原则，而非仅严酷遵照单个原则。通常，申报人/生产商会选择少数几个尺度，使用它们对起shi物料的选择举行叙述，例如，“化合物X特征清晰，被疏散，具有清晰的化学特征和结构，成为质料药的主要结构片断，因此凭证ICH Q11它被选择作为起shi物料”。这样的叙述不够周全，因此不会被接受。仅仅只有控制战略的话，是不足以作为起shi物料的论证依据的。同样，合成蹊径很长并不能填补很差的控制战略。

参考文献：

［1］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q7 : good manufacturing practice guide foractive pharmaceutical ingredients

［2］FDA． Guidance for industrydrug substance chemistry，manufacturing，and controlsinformation ( draft guidance，withdrawn )

［3］FDA．Guideline forsubmitting supporting documentation in drugapplications for the manufacture ofdrug substances

［4］ICH． Harmonized tripartiteguideline Q11: development and manufactureof drug substances (chemical entities andbiotechnological/biological entitie

［5］EDQM． Top ten deficienciesfound after first assessment of newapplications in 2011 .

［6］EMA． Guideline on thechemistry of new active substances．

［7］CDE．化学药物质料药制备和结构确证研究的手艺指导原则．

［8］CDE．《化学药物质料制备和结构确证研究指导原则》

［9］CDE．《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）

［10］王嘹亮等．化学合成质料药起shi物料海内外相关要求的较量